美股开户者标的公司: Nurix Therapeutics，Inc.（NASDAQ: NRIX）
Nurix Therapeutics，Inc.（NRIX）宣布初步数据显示，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤患者体内Bruton酪氨酸激酶（BTK）有临床意义的降解，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者体内BTK基因的显著突变与对标准治疗BTK抑制剂的耐药性有关。
来自前两个完成的100mg和200mg组（包括总共6名患者）的初始PK和PD数据显示，在试验第1天开始的所有患者的外周血中BTK水平显著降低，并在整个给药期间保持抑制状态。在第一个剂量组中，BTK降解在稳定状态下超过80%，在第二个剂量组中超过90%。这种BTK降解水平与临床前动物模型的抗肿瘤作用有关。例如，在临床前淋巴瘤模型中，外周血中80%的BTK降解与74%的肿瘤生长抑制相关，90%的BTK降解与100%的肿瘤生长抑制相关。
所提供的临床数据包括一个值得注意的案例研究，其早期证据表明第一名入选患者具有临床活动（Cohort1，100mg，n=1）。患者1为78岁男性，诊断为CLL，之前曾接受过两种治疗，包括伊布替尼（ibrutinib）。在NX-2127启动之前对该患者的CLL细胞进行的遗传分析显示，68%的白血病细胞中存在BTK突变，C481位点存在多个突变，与伊布替尼耐药有关。患者1目前仍在研究中，超过4个月，允许在预先指定的时间段进行两次疾病评估，表明该患者在改善临床参数的情况下取得部分缓解。
Ia/Ib期试验的Ia期剂量递增部分正在进行，包括各种复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的登记。该试验每天口服一次NX-2127，剂量为100mg。在第1天和整个给药期间的多个时间点进行药代动力学（PK）和药效动力学（PD）测量。每天口服一次NX-2127是可以耐受的，并且在100mg和200mg剂量水平下未观察到剂量限制性毒性（DLT），300 mg剂量现已开放入组。NX-2127在这一早期阶段表现出良好的耐受性，其安全性与其已知的作用机制一致。5/6患者继续服用NX-2127，持续时间从4周到19周不等。一名Waldenstrom巨球蛋白血症患者由于病情进展，两周后停止治疗。
NX-2127
NX-2127是一种口服生物利用的BTK降解剂，具有免疫调节药物（IMiD）活性，用于治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。NX-2127利用正常的细胞蛋白降解机制，即E3连接酶介导的泛素-蛋白酶体途径，催化BTK的降解。BTK是一种参与B细胞发育、分化和信号传导的酶，在许多B细胞恶性肿瘤中对淋巴瘤和白血病细胞的增殖和存活至关重要。BTK抑制剂，如伊布替尼，被批准用于治疗B细胞癌，但某些患者不能耐受，在其他患者中，BTK蛋白中可能出现特定突变，导致对这些药物产生耐药性，从而降低其疗效。BTK的降解有可能克服BTK突变患者的耐药性。此外，NX-2127催化参与调节T细胞功能的转录因子降解，导致T细胞活化，其方式与IMID类似，IMID已证明对某些侵袭性B细胞恶性肿瘤有效。
NX-2127的I期剂量递增研究
多中心Ia/Ib期研究旨在评估复发或难治性B细胞恶性肿瘤成年患者口服NX-2127的安全性、药代动力学、药效学和初步临床活性。这项研究将分两部分进行。1a期中，患者每天接受一次NX-2127的递增口服剂量，以根据安全性和耐受性确定最大耐受剂量（MTD）和/或最Ib期剂量。Ib期，是一个剂量扩展阶段，在该阶段，特定癌症患者将接受NX-2127，以进一步评估推荐剂量的安全性和临床活性。该研究预计将纳入以下癌症的合格患者：有或无BTK突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），需要并接受过系统治疗的患者。
Nurix Therapeutics
Nurix Therapeutics是一家生物制药公司，专注于发现、开发和商业化小分子疗法，旨在调节细胞蛋白水平，作为癌症和其他挑战性疾病的新治疗方法。利用Nurix在E3连接酶方面的广泛专业知识及其专有的DNA编码库，Nurix构建了DELigase，这是一个集成的发现平台，用于识别和推进针对E3连接酶的新型候选药物，E3连接酶是一类广泛的可调节细胞内蛋白质的酶。Nurix的药物发现方法是利用或抑制泛素-蛋白酶体系统内E3连接酶的自然功能，选择性地降低或增加细胞蛋白质水平。Nurix的全资管道包括布鲁顿酪氨酸激酶（一种B细胞信号蛋白）的靶向蛋白降解物和CasitasB系淋巴瘤原癌基因B（一种调节T细胞活化的E3连接酶）的抑制剂。
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