ACLX Arcellx：新型ddCAR-T细胞疗法公司申请IPO上市-美股开户者

标的公司: Arcellx, Inc (NASDAQ：ACLX）Arcellx 提交1亿美元初步招股书，截止IPO前，公司共募资2.35亿美金，IPO前持股>5%的机构如下：

Arcellx 是一家临床阶段细胞疗法公司，公司技术平台主要是基于D-Domain技术开发的ddCAR和ARC-SparX 。

ddCAR是由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成，D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv(单链可变片段)作为抗原结合域。

D-Domain来自一个73个氨基酸的合成蛋白α-3D，该蛋白在自然界中没有已知的同源物，也没有明显的功能。结构上D-Domain是一个短的多肽，可自发地折叠成稳定的三层α-螺旋结构，较小约8kDa，有疏水核心，疏水核心导致D-Domain极快的折叠，在细胞中表达时创造了一个稳定的结构（如下图）。该多肽没有翻译后的糖基化和二硫键，易被均质性生产和修饰，形成针对不同靶标的结合域。在临床前研究中，D-Domain和scFv相比，转化效率、细胞表达率更好，毒性更低。

ARC-SparX由SparX蛋白和ARC-T细胞组成，是基于ddCARs构建的可控制版本，将ddCAR T细胞的抗原识别域替换成仅识别SparX蛋白。给药时先给SparX蛋白，其有抗原靶向区域，当SparX蛋白识别并结合肿瘤细胞后，给药ARC-T细胞，ARC-T仅结合SparX蛋白，从而将抗原识别和杀伤分开。ARC-T细胞是基于D-Domain的通用CAR-T细胞，设计为仅结合已经与抗原结合的SparX蛋白，才会激活其杀伤作用。通过分离这些功能，使ARC-T细胞的杀伤功能依赖于抗原特异性和SparX蛋白的剂量，而不像传统CAR-T疗法依赖于不受控制的CAR-T增殖。此外，当需要重新靶向时，仅需改变SparX蛋白即可，实现真正的通用型，为临床医生提供更灵活治疗手段。

SparX蛋白（水解性蛋白抗原识别X-连接子）：SparX蛋白由1个或多个D-Domain和TAG蛋白组合而成，TAG蛋白是一个约26kDa的人类甲胎蛋白（hAFP）的C端片段，可被ARC-T细胞上的Anti-TAG结合域特异性识别，这种联系是其通用型ACR-T链接SparX蛋白的关键。

ARC（抗原受体复合物）：ARC与CAR类似，都是工程化的嵌合跨膜受体，其中细胞外抗原结合域的参与，诱导细胞内域的激活，导致T细胞的增殖和细胞溶解活性。然而，不同于传统CAR-T疗法的scFv细胞外结合结构域，ARC的细胞外结构域由D-Domain组成，旨在专门结合TAG而不是hAFP或任何其他已知的蛋白质或抗原。因此，在没有SparX蛋白的情况下，ARC-T处于非活性状态。ARC的信号机制与传统的二代CAR相似，共享相同的4-1BB和CD3-zeta的细胞内信号区，唯一的区别在于T细胞何时被激活。此外，由于所有ARC-T细胞都要表达一个TAG特异性结合域，而不是细胞表面抗原特异性结合域，因此ARC-T的制造比传统的CAR-T疗法更具规模性，包含通用ARC的相同慢病毒载体和类似的T细胞转导过程可以用于每个病人，而不考虑疾病或目标抗原。

在ARC-SparX的临床前研究表明，ARC-T细胞可实现抗原的“OR”和“AND模式”，即可被靶向不同抗原的不同SparX蛋白激活，解决抗原异质性问题，或仅被共表达的两种抗原激活，实现更好的选择性，从而解决一些难以治疗的适应症。该公司管线如下：

公司进展最快的管线为靶向BCMA的ddCAR-T疗法，CART-ddBCMA，在2021年12月ASH公布了一期临床初步数据。截止2021年11月4日，共22例复发/难治性多发性骨髓瘤受试者可供评估，其中19例可进行疗效评估。在17例可进行细胞遗传学（分析其肿瘤细胞内的基因异常）评估的患者中，有17名（89%）具有高风险特征（IMWG标准），患者平均经过5线治疗，所有患者至少完成3线治疗，包括免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶抑制剂和CD38抗体。24名患者中有9名（38%）患有髓外病（EMD），这是一种骨髓瘤细胞在骨髓外形成肿瘤的情况，涉及一个或多个器官，包括肝脏、淋巴结、皮肤、肺和中枢神经系统。24名患者中有10名（42%）的骨髓浆细胞（BMPC）数量超过50%，这是导致多发性骨髓瘤的恶性细胞。BMPC数量多的患者被认为有更重的肿瘤负荷，在MM临床试验和观察性研究中，与预后不良相关。

公布的关键数据如下：ORR为100%，19例患者全部取得客观缓解（IMWG标准），68%（n=13）取得CR（完全缓解）或sCR(严格CR)，3例PR，3例VGPR（非常好的部分缓解，检出血清和尿液M蛋白，但电泳未检出，或者血清M蛋白至少减少90%且尿液M蛋白<100mg/24h），16例患者持续缓解，最长缓解期已超过21个月。此外，可以看到随着时间的推移，缓解在逐步加深：